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天下足球直播吧论坛:淺議如何解決畜牧養殖業上細菌耐藥性

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2012奥运会足球直播表 www.ubmml.com.cn 抗藥性(Resistance to Drug),也稱為抗藥性,是指微生物、寄生蟲和腫瘤細胞對化療藥物作用的耐受性。一旦出現耐藥性,藥物的化療效果將明顯下降。耐藥性根據其原因可分為獲得性耐藥性和天然耐藥性。自然界中的病原體,例如一種細菌,也可能具有天然的耐藥性。長期使用抗生素時,大多數敏感菌株會被連續殺死,耐藥菌株大量繁殖,取代敏感菌株,從而提高細菌對這種藥物的耐藥率。目前,后一種方法被認為是耐藥細菌的主要原因。病原體對某些藥物產生耐藥性后,它們也可以對具有相似結構或相同作用特性的藥物表現出耐藥性,這稱為交叉耐藥性(Cross Resistance)。根據不同程度,有完全交叉阻力和部分交叉阻力。隨著抗生素的廣泛應用,細菌對一些常用藥物表現出不同程度的耐藥性。對于用藥時間較長、用藥范圍較廣的藥物,細菌耐藥性往往更為嚴重。

隨著制藥工業的發展,抗生素的種類越來越多,應用范圍也越來越廣??股匾殉晌樂渦笄菁膊〔豢苫蛉鋇鬧瘟剖侄?。這對畜牧業的發展起到了很大的促進作用,但隨之而來的耐藥性和食品安全問題也越來越嚴重。因此,克服抗生素耐藥性問題已成為當前畜禽行業不可忽視的問題。

加強細菌耐藥性監測的宏觀管理和技術支持

1管理方面

包括:①確保所有獸用抗生素都能建立感染控制程序,有效管理抗菌藥物耐藥性;(2)制定并定期更新《治療和預防用抗生素應用指南》和《醫院抗生素處方集》;(3)監測抗生素的使用(包括使用數量和方法),并將結果反饋給獸醫和實驗室;(4)確保微生物實驗室建立正確的診斷實驗和質量保證體系,如細菌鑒定、抗生素敏感性實驗和報告相關結果;(5)及時監測臨床標本和流行病學報告(包括常見病原體的耐藥性和感染方法),并及時反饋給獸醫和感染控制部門;⑥控制和管理制藥公司在畜牧業中的推廣活動。

2對獸醫從業人員的要求

包括:①教育所有獸醫(包括獸藥銷售人員)合理使用抗生素和遏制抗生素耐藥性的重要性;(2)教育所有獸醫掌握傳染病的預防(包括免疫)和控制原則;(3)完善醫學生和研究生教育計劃,加強對全體醫護人員、獸醫、醫生和藥師的正確診斷和常見感染治療教育;(4)獸醫應教育家庭合理使用抗生素,堅持按醫生處方治療;⑤教育所有獸醫注意醫藥產業經濟的刺激、促進和誘導,從而影響獸醫的處方習慣;⑥根據臨床實踐,通過改進抗生素的使用;⑦制定適當的抗生素處方;⑧授權處方經理限制抗生素的使用。對于特定的抗生素,有適當的使用范圍。

3食用動物對抗生素的要求

包括:①所有食用動物的抗生素必須有處方;(2)盡快分階段停止或停止使用促生長抗生素;(3)建立全國食用動物抗生素使用監測網絡;(4)引入安全評估許可證制度,考慮抗生素對人類藥物的潛在耐藥性;⑤監測耐藥性,識別健康問題,及時采取補救措施?;と頌褰】?;⑥制定獸醫指南,減少食用動物中抗生素的濫用和誤用。

中草藥的應用

一方面,有些中草藥具有很強的抑菌作用,另一方面,有些中草藥具有特殊的抑菌作用

這是解決耐藥性問題的傳統有效方法。人們在這方面做出了巨大的努力,每年都有新的抗菌藥物問世?;諶嗣且丫莆樟誦磯嘞婦秩旱耐暾蜃樾蛄姓庖皇率?,遺傳方法使得系統地發現或鑒定新的殺菌靶標成為可能。理論上,對于任何微生物或一組微生物,至少可以發現10種新的抗微生物藥物。

舊藥物的新用途和現有制劑的改進

萬古霉素在抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌中的應用;畢成史密斯公司的SB具有很強的抗荷活性和氟喹諾酮類藥物的開發。在接下來的幾年里,新的抗荷化合物可能會投放市場。例如,主要用于結核病治療的利福平在治療動物大腸桿菌方面取得了巨大成功。

細菌耐藥性拮抗劑

1滅活酶抑制劑

細菌通過產生一種或多種滅活酶(水解酶或滅活酶)來水解或修飾進入細菌細胞的抗生素,使其失去抗菌活性。常見的β-內酰胺酶是一大類能破壞β-內酰胺類抗生素的水解酶。青霉素和頭孢菌素產生耐藥性主要是由于β-內酰胺環被這種酶水解。β-內酰胺酶抑制劑的組合可以消除這種耐藥性,防止新耐藥性的出現。自20世紀70年代初發現克拉維酸以來,已有三種β-內酰胺酶抑制劑,包括克拉維酸(clavulanic acid)、舒巴坦(青霉烷砜)和他唑巴坦,它們都具有β-內酰胺環,能與β-內酰胺酶競爭結合,?;で嗝顧睪屯鋒呔孛庥謔Щ?,但它們自身的抗菌活性極小。

常見的滅活酶包括氨基糖苷類和氯霉素滅活酶,包括氨基糖苷類磷酸轉移酶(APH)、氨基糖苷類乙酰轉移酶(AAC)、氨基糖苷類核苷轉移酶(ANT)和氯霉素乙酰轉移酶(CAT)等。它們修飾抗生素分子中?;た咕钚運匭璧囊恍┗?,使得它們與靶位點核糖體的親和力大大降低,從而導致耐藥性。近年來,在乳酸桿菌和許多鏈霉菌中分別發現了大環內酯滅活酶和林可酰胺滅活酶。然而,這些鈍化酶的作用位點并不像β-內酰胺酶的作用位點那樣單一,迄今為止還沒有發現類似克拉維酸的鈍化酶抑制劑用于臨床。一些APH蛋白和蛋白激酶之間的結構相似性刺激了用已知蛋白激酶抑制劑抑制APH的研究。目前,許多絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶抑制劑如氨磺酰異奎寧和五羧酸黃酮已被發現抑制APH,但它們的耐藥性不能逆轉。

2膜通透劑

的研究在抗生素選擇壓力的作用下,細菌改變外膜蛋白(Omps)的組成和數量,特別是膜上的微孔蛋白(porin),從而降低細菌外膜的通透性,防止抗生素進入細菌產生耐藥性。

有些抗生素,如多粘菌素,通過破壞細菌細胞膜的完整性和增加膜的滲透性來達到抗菌效果。許多可以增加膜滲透性的化合物已經為人所知,包括一些常用的抗生素,如氨基糖苷類和大環內酯類。氨基糖苷類作為陽離子化合物,能與革蘭氏陰性菌外膜上的脂多糖結合,破壞細菌外膜,同時促進藥物進入細菌細胞,增強自身抗菌效果。

3出口泵抑制劑的研究

外流泵機制的研究起源于20世紀80年代鮑爾和麥克默里對大腸桿菌四環素耐受機制的研究以及此后對金黃色葡萄球菌鎘耐受機制的研究。目前,國內外關于出口泵抑制劑的報道很多。早在1988年貝克等人就報道了“利血平和長春地辛等吲哚生物堿。通過與抗癌藥物如長春新堿競爭,抑制糖蛋白Pgp糖蛋白(ABC家族成員)的輸出功能,從而降低腫瘤細胞的耐藥性”。實驗表明利血平能抑制肺炎鏈球菌對環丙沙星、金黃色葡萄球菌對氟哌酸、環丙沙星等水溶性氟喹諾酮類藥物的耐藥性。利血平還可以通過抑制NorA流出蛋白向諾氟沙星和溴化乙錠的流出,顯著提高金黃色葡萄球菌對諾氟沙星和溴化乙錠的敏感性?;銜?,甲氧基大風子素,從中草藥黃連中分離得到,能明顯抑制NorA出口泵的活性,黃酮衍生物也能抑制NorA蛋白。出口泵抑制劑MC可增強大環內酯類抗革蘭氏陰性菌的活性。UK是吲哚衍生物,可將四環素對耐藥大腸桿菌的最低抑菌濃度降低48倍,對溶血性巴氏桿菌的最低抑菌濃度降低83倍。在6位與親脂性烷基硫代甲基相連的四環素衍生物具有抑制出口的作用,與多西環素等結合時,對耐四環素大腸桿菌和金黃色葡萄球菌具有明顯的協同作用。最近發現喹諾酮類藥物輸送泵抑制劑MC是由苯丙氨酸、精氨酸和3-氨基喹啉組成的二肽酰胺,能明顯抑制銅綠假單胞菌的Mex輸送泵系統和大腸桿菌的AcrAB輸送泵系統,從而使左氧氟沙星的抗銅綠假單胞菌活性提高8倍。現在,它正被用作結構優化的先導。此外,氰基氯苯腙(CCCP)和2,4-二硝基苯酚(DNP)等多種能量抑制劑可以破壞主動外排耐藥系統能源的質子濃度梯度,抑制主動外排,顯著增加抗菌藥物在細菌中的積累。它們常用于外排泵機構的研究和試驗。

4避免抗生素作用目標位置變化的研究;當抗生素僅使單個目標位置失活,但不是目標底物的類似物時,通?;岱⑸煽股刈饔玫哪勘晡恢帽浠櫚嫉哪鴕┬?。在這種情況下,許多單個氨基酸的取代將導致抗生素對靶位點親和力的顯著降低,形成高水平的耐藥性。氟喹諾酮類藥物在我國獸醫臨床上應用廣泛。其作用機制是抑制脫氧核糖核酸回旋酶或脫氧核糖核酸拓撲異構酶。這些酶的變異會導致抗藥性。常見的突變基因是gyrA或parC,它經常出現在被稱為“喹諾酮耐藥決定區”(QRDR)的位點。鑒于gyrA和parC突變導致喹諾酮類藥物的靶親和力降低,已經開發出一些不受或較少受單一靶影響的新氟喹諾酮類藥物。例如,斯塔沙星和克林沙星對gyrA或parC單突變的耐藥菌有很強的抗菌活性。

5細菌生物膜抑制劑的研究

細菌生物膜(BF)是細菌在不利于其生長的環境中產生藻酸鹽多糖或纖維蛋白的一種膜,使細菌相互粘附形成細菌膜,并將其自身包裹形成附著于病變或管腔表面的膜。

研究表明,克拉霉素(14元環,15元環)和林可霉素等大環內酯類具有抗藻酸鹽作用,可在細菌膜上形成孔洞,進入細菌膜內層,抑制BF的形成。臨床上,小劑量大環內酯類和氟喹諾酮類藥物具有很強的BF通透性,已聯合應用于治療BF相關感染,并取得了良好的效果。通過實驗,阿奇霉素可以提高氟羅沙星對生物膜的滲透,從而增強其對銅綠假單胞菌BF的抗菌活性。由于司帕沙星對生物膜具有良好的滲透性,其殺菌效果不依賴于細菌的生長速度,因此對生物膜中的細菌具有良好的清除作用,是治療細菌生物膜感染的良好選擇??死顧嗇芤種屏椎男緯?/p>

常見的抗菌增效劑是合成的二氨基嘧啶,以其增強磺胺類藥物和各種抗生素功效的能力命名。甲氧芐啶和甲氧芐啶是我國常用的獸藥品種。國外應用包括巴基普林(BQP)、溴莫普林(發展局)、OMP、ADP等。其作用機制是抑制細菌的二氫葉酸還原酶,阻止二氫葉酸還原為四氫葉酸,從而阻止細菌脫氧核糖核酸的合成。

7耐藥質粒消除劑

耐藥質粒(R質粒)的研究是一種遺傳功能獨立于細胞質染色體的雙鏈脫氧核糖核酸,廣泛存在于革蘭氏陽性菌和陰性菌中。它可以通過接合、轉化、轉導、轉座和整合的方式在同一屬甚至不同種的細菌之間傳播,導致許多細菌產生耐藥性。因此,由R質粒傳播引起的耐藥性在自然界發生的耐藥性中起著重要作用,也是最常見的??杉?,如何消除R質粒,恢復耐藥菌株的敏感性,對耐藥菌株的臨床感染治療和耐藥性傳播具有重要意義。

自20世紀60年代以來,已經發現各種物理化學因素如高溫、溴化乙錠(EB)、十二烷基硫酸鈉(SDS)都會影響質粒的消除,喹諾酮類等抗菌藥物也能消除質粒。早在1986年,米歇爾等人也使用氟喹諾酮來消除質粒。這些化學合成的消除劑對R質粒的消除率相對較低,大劑量的消除劑也有毒副作用,會給人體帶來危害。然而,中草藥因其毒副作用小、價格低廉、在體內使用安全等優點而受到中國學者的重視。如果可以用抗生素治療,可以減少抗生素的用量,提高抗生素的治療效果。

探索新的抗菌治療方法

①抗生素的交替使用:讓細菌在一定時間內從某些抗生素中分離出來

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